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当初孙坚攻打黄巾军的时候，把家人留在了寿春，而当时的孙策只是一个十几岁的少年罢了，他在寿春小有名气，结交名士。周瑜听到孙策之名特意赶到这里前来拜访，二人一见如故，相交甚欢，后来周瑜劝他移居舒县，更是把大宅院让出来给孙策居住，孙策在采纳之后，两家交好，二人也便成了莫逆之交。
在孙坚死了之后，孙策继承父亲的遗志，统帅了旧部，周瑜带领军队迎接孙策，从此周瑜就变成了孙策的左膀右臂。就算袁术曾经多次争取过周瑜，但从来都没有把周瑜从孙策的身边夺走，从这里我们也能够看到二人的交情非常深厚，真的是让人神往。
天有不测风云，周瑜还没有辅佐孙策成就霸业。孙策就被许贡的门客设伏，面部中箭而死，孙策在去世之前，把江东交到了孙权的手中，周瑜在听说孙策死了之后，立刻从外地带兵回来奔丧。当他得知孙策传位给孙权后，就待在孙权的身边担任中护军，和张昭一起管理东吴的军政大事。不过有人觉得周瑜是孙策的旧部，手握重兵，对孙权产生了威胁，所以孙权对他并不好，而周瑜看到孙权的气量狭小，又不如孙策那么大方，所以二人之间就有了隔阂。
之所以人们觉得二人之间的关系并不好，其实是因为赤壁之战前后，孙权对待周瑜的态度不同，当时孙权决心想要和曹军对抗，让周瑜作为大都督。周瑜要5万精兵抵抗曹军，但这个时候孙权却只给了他3万，实际上东吴的兵制非常特殊，那个时候的军队归属于各个将领，孙权手中真的只有3万大军，并不是二人之间有隔阂。
在真实的历史上，孙权对周瑜是很敬重的，周瑜死了之后，孙权作为君主亲自迎接他的灵柩。并且承担了安葬的所有费用，由此可见周瑜在孙权心中的地位，不光如此，孙权还把自己最宠爱的女儿孙鲁班嫁给了他的儿子周循，同时还让太子迎娶了他的女儿。孙权在称帝后说，如果没有周瑜，自己根本无法称帝。
孙权在周瑜去世了多年之后，仍然对他心有牵挂，多有夸赞，从这里我们也能够看出二人之间并没有多少的猜忌，更多的反而是知遇之恩以及敬重。虽然说孙权的这一生一直都有很重的猜忌心，不过在前期孙权绝对是一位好君主，要不然东吴也不可能和曹魏以及蜀汉争霸，也不可能创造出三分天下的局势了。
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